Ученые из Института химии растворов имени Г.А. Крестова РАН предложили способ количественной оценки доли конформеров (форм молекул, отличающихся геометрически) в плохо растворимых лекарствах. Применение этого подхода позволит получить безопасные и высокоэффективные препараты. Результаты исследования описаны в статье, опубликованной в журнале Materials.
Флуфенамовая кислота — лекарственный препарат, обладающий противовоспалительным и жаропонижающим действием. Она эффективна для лечения артрита и других заболеваний, сопровождающихся воспалительными процессами. Но в России ее использование ограничено из-за целого ряда побочных эффектов, таких как расстройства ЖКТ и нарушение работы почек.
Побочные эффекты связаны в т.ч. с низкой растворимостью препарата в воде, что приводит к увеличению необходимой терапевтической дозы. Повысить растворимость и тем самым снизить побочные эффекты можно за счет измельчения препарата на частицы микронного размера. В качестве среды для измельчения часто используют сверхкритические флюиды — вещества, которые представляют собой нечто среднее между жидкостью и газом.
Сегодня такая технология улучшения растворимости широко используется в фармацевтике. Но при измельчении лекарств нужно тщательно отслеживать структуру соединений, входящих в состав образующихся кристаллов, поскольку разные конформации молекул могут влиять на биологическую активность соединения.
Авторы новой работы предложили оригинальный подход для определения упаковки молекул флуфенамовой кислоты в растворе сверхкритического флюида. Известно, что соединение имеет не менее 8 различных типов кристаллических форм, только часть из которых эффективна в качестве лекарств. Ученые растворили флуфенамовую кислоту в сверхкритическом углекислом газе при давлении, в 90 раз превышающем атмосферное, а затем проанализировали полученный раствор с помощью уникального подхода на основе спектроскопии ядерного магнитного резонанса.
Это позволило авторам определить, что в среде сверхкритического флюида преимущественно существует только одна из двух вероятных групп конформеров флуфенамовой кислоты, доля которых составила 83%. При этом в органическом растворителе обе группы конформеров оказались практически равновероятны (51% и 49%). Таким образом, новый подход помог зарегистрировать и количественно определить, как изменяется преобладающая упаковка молекул флуфенамовой кислоты при помещении в раствор углекислого газа.
Определение конформации различных молекул в растворах и флюидах позволит еще до измельчения препарата предсказать вероятную упаковку молекул в кристалле, а значит, химические свойства и возможное влияние на организм. В дальнейшем ученые планируют продолжить исследования других биологически активных соединений, чтобы найти эффективные пути их модернизации.
