Российские ученые смоделировали, как изменения в гене ACVRL1 влияют на связывание АТФ с белком — процесс, от которого зависит передача сигналов, необходимых для работы сосудов. Оказалось, что 20 из 32 вариантов могут нарушать передачу сигнала и провоцировать легочную артериальную гипертензию. Результаты опубликованы в Journal of Structural Biology.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — редкое хроническое заболевание, при котором сосуды легких становятся слишком узкими или жесткими, из-за чего давление в легочных артериях повышается и сердцу становится сложно перекачивать кровь. Со временем это вызывает перегрузку правых отделов сердца и сердечной недостаточности.
Причин возникновения болезни много, среди них — изменения в генах, которые влияют на работу сосудов. Ученые из НИУ ВШЭ совместно с коллегами из МГУ и ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана решили выяснить, какие изменения в гене ACVRL1 могут нарушать работу сосудистых клеток.
Ген ACVRL1 содержит инструкцию для сборки белка-рецептора ALK1, который находится на поверхности сосудистых клеток и помогает передавать важные для их работы сигналы. Чтобы сигнал был передан, молекула аденозинтрифосфата (АТФ) должна попасть в АТФ-связывающий карман — небольшое углубление в структуре белка. Если из-за мутации форма или химические свойства кармана меняются, связь АТФ с белком, а значит, и передача сигнала, нарушается.
Авторы новой работы проверили, как аминокислотные замены в белке ALK1 влияют на структуру АТФ-связывающего кармана, используя метод молекулярной динамики. Сначала они подтвердили эффективность подхода на вариантах ACVRL1, которые уже считались патогенными или вероятно патогенными. Затем — все варианты ACVRL1, описанные в генетических базах, но неясные для диагностики. У 20 из 32 вариантов процесс связывания АТФ оказался нарушен, поэтому ученые предложили переклассифицировать их в вероятно патогенные.
Исследователи отмечают: сам факт изменений в гене не всегда означает, что именно они спровоцировали болезнь. Существуют варианты с неопределенным клиническим значением: ДНК отличается от обычной, но уверенно назвать ее опасной нельзя. Именно в таких случаях помогает моделирование. Оно не заменяет клиническую диагностику и лабораторные эксперименты, но расчеты могут стать дополнительным аргументом при интерпретации редких генетических вариантов в случаях, когда экспериментальных данных недостаточно.
