Ученые из НИУ ВШЭ и СПбГТИ (ТУ) совместно с коллегами из Университета Цзинань (Китай) разработали малые молекулы, преодолевающие химическую защиту раковых клеток. В отличие от классических ингибиторов, блокирующих активность белка, новые соединения удаляют его целиком. Результаты исследования описаны в статье, опубликованной в журнале Advanced Science.
При разработке препаратов для лечения онкозаболеваний особое внимание уделяется новому классу молекул, способных удалять белок из клетки целиком. Отдельный интерес вызывает механизм активации ферроптоза — программируемой клеточной гибели, при которой происходит уничтожение опухоли, устойчивой к традиционной химиотерапии.
Главный защитный механизм раковой клетки — фермент GPX4. На его поверхности почти нет мест, на которые могут воздействовать стандартные лекарства (низкомолекулярные ингибиторы). Чтобы решить эту проблему, авторы новой работы использовали технологию направленного протеолиза. Метод задействует естественный механизм клеточной очистки от лишних или поврежденных белков. Специальные ферменты (E3-убиквитинлигазы) присоединяют к белкам метку убиквитина, которая служит сигналом для клеточных структур (протеасом): они распознают помеченный белок и разрушают его.
Ученые разработали несколько молекул, способных разрушать целевые белки. Наиболее примечательными оказались соединения с азидной группой — заместителем, содержащим три атома азота (-N₃). Созданные молекулы смогли запустить естественный механизм утилизации, в результате которого клетка сама уничтожала опасный белок. Уникальность разработки заключается именно в использовании азида. Исследованные молекулы показали высокую эффективность — теперь белок разрушается на 84 %, что намного превосходит показатели существующих аналогов.
Новые соединения могут действовать избирательно, поражая преимущественно опухолевые ткани и снижая токсичность для здоровых клеток. Предложенный подход открывает новые возможности для терапии опухолей, устойчивых к стандартной химиотерапии.
